[论文解读] Accurate Protein Structure Prediction by Embeddings and Deep Learning Representations

Iddo Drori, Darshan Thaker+16 more|arXiv (Cornell University)|Nov 9, 2019

Protein Structure and Dynamics参考文献 12被引用 6

一句话总结

本文提出了一种深度学习框架，通过首先利用嵌入表示预测骨架原子距离矩阵和二面角，再通过优化恢复三维坐标并重构全原子结构，实现蛋白质三维结构的预测。该方法在CASP13上达到最先进性能，超越CASP12优胜方法，并公开发布了数据、模型和代码。

ABSTRACT

Proteins are the major building blocks of life, and actuators of almost all chemical and biophysical events in living organisms. Their native structures in turn enable their biological functions which have a fundamental role in drug design. This motivates predicting the structure of a protein from its sequence of amino acids, a fundamental problem in computational biology. In this work, we demonstrate state-of-the-art protein structure prediction (PSP) results using embeddings and deep learning models for prediction of backbone atom distance matrices and torsion angles. We recover 3D coordinates of backbone atoms and reconstruct full atom protein by optimization. We create a new gold standard dataset of proteins which is comprehensive and easy to use. Our dataset consists of amino acid sequences, Q8 secondary structures, position specific scoring matrices, multiple sequence alignment co-evolutionary features, backbone atom distance matrices, torsion angles, and 3D coordinates. We evaluate the quality of our structure prediction by RMSD on the latest Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) test data and demonstrate competitive results with the winning teams and AlphaFold in CASP13 and supersede the results of the winning teams in CASP12. We make our data, models, and code publicly available.

研究动机与目标

• 开发一种基于深度学习的方法，从氨基酸序列准确预测蛋白质结构。
• 创建一个全面、可访问的基准数据集（CUProtein），用于训练和评估蛋白质结构预测模型。
• 通过在统一框架中整合共进化特征、PSSMs和多序列比对，改进现有方法。
• 通过预测距离矩阵和二面角并结合基于能量的优化，实现高精度三维结构重建。
• 公开数据、模型和代码，降低计算生物学研究的进入门槛。

提出的方法

• 该方法利用深度学习，从氨基酸序列、PSSMs和多序列比对特征中预测骨架原子距离矩阵和二面角。
• 通过求解一个非线性优化问题，最小化几何与物理能量约束，重建三维骨架坐标。
• 通过使用平均值查找表初始化phi/psi二面角，并结合键合、Ramachandran和二面角项进行能量最小化，生成全原子结构。
• 若预测的二面角偏离天然蛋白质角度的非对称分布，则应用手性反转。
• 通过旋转异构体库添加侧链，并利用迭代能量最小化解决原子间冲突。
• 该框架在包含约7.5万个蛋白质的全新数据集上进行训练，数据包含序列、二级结构、共进化特征和实验测定的三维坐标。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于进化和序列特征进行训练的深度学习模型，能否高精度预测蛋白质骨架原子距离矩阵和二面角？
• RQ2 能否通过几何优化方法可靠地从预测的距离矩阵和二面角中恢复三维骨架坐标？
• RQ3 能否从骨架坐标和优化的能量函数中高保真度地重构全原子蛋白质结构？
• RQ4 该方法在CASP基准靶标上的性能与AlphaFold和CASP优胜团队等最先进方法相比如何？
• RQ5 全面开放的数据集在多大程度上提升了蛋白质结构预测研究的可重复性与可及性？

主要发现

• 在CASP13的选定靶标上，该方法达到与优胜团队相当的性能，平均RMSD为1.60 Å，表现达到顶尖水平。
• 在CASP12靶标上，该方法超越了优胜团队的结果，平均RMSD为1.31 Å，优于最佳团队的1.35 Å。
• 对于具有挑战性的T1003靶标（CASP13），该方法实现2.95 Å的RMSD，优于AlphaFold A7D模型的2.12 Å结果。
• 该方法在多个CASP13靶标上实现了亚2 Å的RMSD，包括T0951的1.01 Å和T1006的0.58 Å，表明其具有高精度。
• 在云GPU实例上训练约需两天时间，而推理（距离和二面角预测）每蛋白仅需几秒钟。
• 全原子结构重建流程（包括能量最小化和侧链放置）每蛋白耗时数分钟，具体时间取决于蛋白长度。