[論文レビュー] Dual Role of Cell-Cell Adhesion In Tumor Suppression and Proliferation

Abdul N. Malmi-Kakkada, Xin Li+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 26, 2019

Cellular Mechanics and Interactions被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、最適な細胞間接着が細胞間圧力を最小化し、腫瘍球における最大の増殖を可能にする圧力・接着フィードバックループを提案する。理論的モデルを用いて、中程度の接着強度でピークを示す非単調な増殖（非単調な増殖）を示し、接着力抑制と増殖の機械的制御を統合的に説明する。

ABSTRACT

Abstract It is known that mechanical interactions couple a cell to its neighbors, enabling a feedback loop to regulate tissue growth. However, the interplay between cell-cell adhesion strength, local cell density and force fluctuations in regulating cell proliferation is poorly understood. Here, we show that variations in the tumor growth rates, which depend on the location of cells within tissue spheroids, are strongly influenced by cell-cell adhesion. As the strength of the cell-cell adhesion increases, intercellular pressure initially decreases, enabling dormant cells to more readily enter into a proliferative state. We identify an optimal cell-cell adhesion regime where pressure on a cell is a minimum, allowing for maximum proliferation. We use a theoretical model to validate this novel feedback mechanism coupling adhesion strength, local stress fluctuations and proliferation. Our results, predicting the existence of a non-monotonic proliferation behavior as a function of adhesion strength, are consistent with experimental results. Several experimental implications of the proposed role of cell-cell adhesion in proliferation are quantified, making our model predictions amenable to further experimental scrutiny. We show that the mechanism of contact inhibition of proliferation, based on a pressure-adhesion feedback loop, serves as a unifying mechanism to understand the role of cell-cell adhesion in proliferation.

研究の動機と目的

• 組織球における細胞間接着強度、局所的細胞密度、および力のフラクチュエーションが共同で細胞増殖をどのように制御するかを理解すること。
• 接着強度から増殖へとつながる機械的フィードバック機構（細胞間圧力経由）を特定すること。
• 接着強度と増殖率の間の非単調な関係を予測し、実験データと照合すること。
• 多細胞系における増殖の接着力抑制を統合的に説明する機械的メカニズムを提供すること。

提案手法

• 3次元球状組織の文脈において、細胞間接着強度、局所的応力フラクチュエーション、および機械的圧力の間の理論的モデルの構築。
• 連続体力学の原則を用いて、接着強度と局所的細胞密度の関数として細胞間圧力を定量化すること。
• 異なる接着条件における力のフラクチュエーションとそれらが増殖シグナルに与える影響のシミュレーション。
• 圧力を最小化し、増殖を最大化する最適な接着状態の特定。
• 異なる接着条件における球状体の増殖率に関する実験的観察と、モデル予測の照合による検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞間接着強度は腫瘍球における細胞間圧力と増殖にどのように影響するか？
• RQ2 接着強度と増殖率の関係は何か？非単調な挙動を示すか？
• RQ3 圧力・接着フィードバックループは、多細胞系における増殖の接着力抑制を説明できるか？
• RQ4 増殖を最適化する機械的条件は何か？また、それらは接着強度と局所的密度にどのように依存するか？

主な発見

• 腫瘍球における増殖率は、細胞間接着強度に対して非単調に依存し、中程度の接着強度でピークを示す。
• 細胞間圧力は、最適点まで接着強度が増加することで低下するが、その後上昇し、最小圧力時に増殖がピークに達することと相関する。
• 理論的モデルは、最適な接着強度で機械的圧力が最小化され、これが細胞周期再進入を最大化できることを予測する。
• 圧力・接着フィードバックループは、組織における増殖の接着力抑制を統合的に説明するメカニズムを提供する。
• 実験データは、中程度の接着強度で増殖率がピークに達することを示しており、モデルの予測と一致し、フィードバック機構の妥当性が裏付けられる。