[論文レビュー] Neutral evolution of model proteins: diffusion in sequence space and overdispersion

Ugo Bastolla, H. Eduardo Roman+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 18, 1998

Protein Structure and Dynamics被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、基底状態の構造、安定性、および力学的到達可能性を維持する突然変異のみを中立とみなす、格子に基づくタンパク質折りたたみモデルを用いて、モデルタンパク質における中立的進化を調査している。著者らは、シーケンス空間における広範な中立ネットワークが存在し、深く拡散する進化を可能にすることを示し、標準の中立モデルが想定するポアソン分布とは対照的に、分散/平均比 >1 に相当する過分散の置換率を明らかにした。これは、生物学的実測データと整合している。

ABSTRACT

We simulate the evolution of model protein sequences subject to mutations. A mutation is considered neutral if it conserves 1) the structure of the ground state, 2) its thermodynamic stability and 3) its kinetic accessibility. All other mutations are considered lethal and are rejected. We adopt a lattice model, amenable to a reliable solution of the protein folding problem. We prove the existence of extended neutral networks in sequence space -- sequences can evolve until their similarity with the starting point is almost the same as for random sequences. Furthermore, we find that the rate of neutral mutations has a broad distribution in sequence space. Due to this fact, the substitution process is overdispersed (the ratio between variance and mean is larger than one). This result is in contrast with the simplest model of neutral evolution, which assumes a Poisson process for substitutions, and in qualitative agreement with biological data.

研究の動機と目的

• 現実的なタンパク質折りたたみの制約下で、シーケンス空間における中立ネットワークの広がりと構造を調査すること。
• タンパク質の構造、安定性、折りたたみ動力学を維持するモデルにおいて、中立的突然変異が時間経過とともにどのように蓄積されるかを検討すること。
• 中立的進化における置換プロセスが過分散を示すかどうかを評価し、標準的モデルが想定するポアソン仮定に反することを検証すること。
• モデルの予測を、置換率のばらつきに関する生物学的データと比較すること。
• 中立ネットワークのトポロジーが、長期間にわたるタンパク質進化およびシーケンス多様性に与える影響を理解すること。

提案手法

• タンパク質折りたたみ問題を信頼性高く解ける格子タンパク質モデル（HPモデル）を用いる。
• 中立的突然変異を、ネイティブ状態の構造、熱力学的安定性、および動的到達可能性を保持する突然変異として定義する。
• 中立的突然変異のみを受け入れ、他の突然変異は致死的とみなして除外することで、進化経路をシミュレートする。
• 初期シーケンスからの類似度を時間経過で測定し、シーケンス空間における拡散を追跡する。
• 異なるシーケンス間での置換率の分布を分析し、過分散（分散/平均 > 1）を評価する。
• 統計力学および確率的シミュレーションを用いて、高次元のシーケンス空間における中立的進化のダイナミクスを探索する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 厳密な構造的およびエネルギー的制約下で、モデルタンパク質のシーケンス空間における中立ネットワークはどの程度広がっているか？
• RQ2 タンパク質のシーケンスは、機能的・構造的整合性を保ったまま、どの程度進化できるか？
• RQ3 中立的置換の速度は、生物学的データで観察されるように過分散を示すか？
• RQ4 古典的中立理論が想定するポアソン過程とは異なり、置換率の分布はどのように逸脱するか？
• RQ5 シーケンス空間のトポロジーは、選択が存在しない状況での長期的進化ダイナミクスにどのような影響を与えるか？

主な発見

• 中立ネットワークがシーケンス空間に広く存在し、元のシーケンスとほぼランダムな類似度にまで進化しつつも、ネイティブ構造と安定性を維持できる。
• 中立的進化は、機能を失わずとも高い多様性に達するような、シーケンス空間における深く拡散する進化を可能にする。
• 中立的置換の速度は、シーケンス空間全体にわたり広く分布し、分散/平均比 > 1 に相当する過分散を示す。これは、標準の中立モデルのポアソン仮定と矛盾する。
• この過分散は、生物学的実測データにおける置換率のばらつきと定性的に一致する。
• これらの発見は、中立的進化が均一なプロセスではなく、シーケンス空間のトポロジーが進化ダイナミクスにおいて重要な役割を果たす可能性を示唆する。
• このモデルは、機能的制約が進化の探査を制限しないこと、すなわち中立的条件下でも広範なシーケンス多様性が達成可能であることを示している。