[論文レビュー] Di-nucleotide Entropy as a Measure of Genomic Sequence Functionality

Dmitri Parkhomchuk|ArXiv.org|Nov 17, 2006

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 6被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、機能的配列を同定するための優れたゲノム的特徴として二塩基対エントロピーを提案し、高いエントロピー領域がエクソンと強く共局在し、SNP密度が低減していることから、正向選択の兆候が示されるとともに、転移変異の影響を最小限に抑える進化的最適化が行われていることを示している。GC含有量が機能的領域で高くなる理由は、転移変異の影響を最小限に抑える進化的最適化によって説明される。

ABSTRACT

Considering vast amounts of genomic sequences of mostly unknown functionality, in-silico prediction of functional regions is an important enterprise. Many genomic browsers employ GC content, which was observed to be elevated in gene-rich functional regions. This report shows that the entropy of di- and tri-nucleotides distributions provides a superior measure of genomic sequence functionality, and proposes an explanation on why the GC content must be elevated (closer to 50%) in functional regions. Regions with high entropy strongly co-localize with exons and provide genome-wide evidences of purifying selection acting on non-coding regions, such as decreased SNPs density. The observations suggest that functional non-coding regions are optimised for mutation load in a way, that transition mutations have less impact on functionality than transversions, leading to the decrease in transversions to transitions ratio in functional regions.

研究の動機と目的

• 既存の指標（例：GC含有量）よりも優れたインシリコ的ゲノム配列機能性の測定法を同定すること。
• 機能的ゲノム領域でGC含有量が高くなる理由を調査し、これが進化的最適化と関連しているかどうかを検討すること。
• 二塩基対エントロピーがエクソンやSNP密度の低減といった既知の機能的要素と相関しているかどうかを評価すること。
• 機能的領域における転換変異対転移変異の比率が低下している理由の進化的背景を調査すること。
• 正向選択の下にある非コーディング領域に適用可能な、ゲノムスケールの機能性指標を提供すること。

提案手法

• ゲノム全体にわたる二塩基対および三塩基対の頻度分布を計算し、エントロピー値を算出する。
• シャノンエントロピーを用いて、ゲノム配列のスライディングウインドウにおける二塩基対パターンの情報量を定量化する。
• エクソンや保存領域を含む既知の機能的アノテーションとエントロピー値を比較する。
• SNP密度の分析を通じて、高エントロピー領域に正向選択の兆候があるかどうかを検出する。
• 高エントロピー領域における変異率比（転移対転換）を分析し、機能的制約を推測する。
• 複数の種にわたる機能的ゲノム要素との相関を統計解析により評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 二塩基対エントロピーは、GC含有量を上回るゲノム機能性の予測性能を示すか？
• RQ2 機能的領域でGC含有量が高くなる理由は何か？これは変異負荷の最適化と関連しているか？
• RQ3 高エントロピー領域はエクソンと強く共局在し、SNP密度が低減しているか？これは正向選択の兆候であるか？
• RQ4 機能的領域では、転換対転移変異比に有意な低下が見られるか？
• RQ5 二塩基対エントロピーは、進化的制約下にある非コーディング配列の機能性を網羅的に示す指標として機能できるか？

主な発見

• 高二塩基対エントロピー領域はエクソンと強く共局在しており、機能的要素との強固な相関を示している。
• 高エントロピー領域ではSNP密度が顕著に低減しており、機能的配列に正向選択が作用している証拠が得られた。
• 機能的領域では転換対転移変異比が低下しており、機能的破壊を最小限に抑えるための進化的最適化が行われていることが示唆された。
• 機能的領域におけるGC含有量の上昇は、特に転換変異の影響を軽減する選択的圧力によって説明できる。
• エントロピーのパターン保存に敏感であるため、二塩基対エントロピーはGC含有量を上回る機能性予測性能を示した。
• 本手法により、非コーディング領域に正向選択が作用しているゲノムスケールの証拠が得られ、それらの機能的関連性が示された。