[論文レビュー] Finding Mutated Subnetworks Associated with Survival in Cancer

Tommy Hansen, Fabio Vandin|arXiv (Cornell University)|Apr 8, 2016

Cancer Genomics and Diagnostics参考文献 20被引用数 6

ひとこと要約

この論文では、がんの遺伝子相互作用ネットワークにおける小規模で変異を示すサブネットワークを、患者の生存と有意に関連するものとして特定するための新しいアルゴリズムNoMASを提案する。ログランク検定に基づくスコアの非加法的性質にもかかわらず、現実的な変異モデルのもとでNoMASは最適なサブネットワークを高い確率で特定でき、シミュレートデータおよびTCGAのがんデータにおいて、単一遺伝子検定やグリーディ法よりも優れた性能を示し、個々の遺伝子が有意でない場合でも生存関連サブネットワークを同定できる。

ABSTRACT

Next-generation sequencing technologies allow the measurement of somatic mutations in a large number of patients from the same cancer type. One of the main goals in analyzing these mutations is the identification of mutations associated with clinical parameters, such as survival time. This goal is hindered by the genetic heterogeneity of mutations in cancer, due to the fact that genes and mutations act in the context of pathways. To identify mutations associated with survival time it is therefore crucial to study mutations in the context of interaction networks. In this work we study the problem of identifying subnetworks of a large gene-gene interaction network that have mutations associated with survival. We formally define the associated computational problem by using a score for subnetworks based on the test statistic of the log-rank test, a widely used statistical test for comparing the survival of two populations. We show that the computational problem is NP-hard and we propose a novel algorithm, called Network of Mutations Associated with Survival (NoMAS), to solve it. NoMAS is based on the color-coding technique, that has been previously used in other applications to find the highest scoring subnetwork with high probability when the subnetwork score is additive. In our case the score is not additive; nonetheless, we prove that under a reasonable model for mutations in cancer NoMAS does identify the optimal solution with high probability. We test NoMAS on simulated and cancer data, comparing it to approaches based on single gene tests and to various greedy approaches. We show that our method does indeed find the optimal solution and performs better than the other approaches. Moreover, on two cancer datasets our method identifies subnetworks with significant association to survival when none of the genes has significant association with survival when considered in isolation.

研究の動機と目的

• 遺伝子のヘテロジェネアシティに起因する単一遺伝子解析の限界を克服し、がんにおける患者の生存と関連する変異サブネットワークを同定する課題に対処すること。
• 体細胞変異データ、ゲノムスケールのタンパク質間相互作用ネットワーク、および打ち切り生存データを統合し、生物学的に意味のあるサブネットワークを同定する手法を開発すること。
• スコア関数が非加法的であっても、生存との強い統計的関連を持つ高スコアのサブネットワークを効率的に同定できるアルゴリズムを設計すること。
• 同定されたサブネットワークが、単一遺伝子レベルでは検出できない臨床的関連性を明らかにできることを示すこと。

提案手法

• NoMASは、大規模な遺伝子-遺伝子相互作用ネットワーク内でサイズが8以下の高スコアサブネットワークを、効率的に探索するためにカラーモデル技術を用いる。
• サブネットワークの生存関連性を評価するために、ログランク検定統計量に基づく非加法的スコアを用いる。
• がんの変異の現実的なモデルのもとで、スコアの非加法的性質にもかかわらず、NoMASが最適なサブネットワークを高い確率で特定できることを証明する。
• 有意性の推定にはパーミュテーションテストを用い、同定されたサブネットワークの統計的有意性を評価する。
• NoMASは、シミュレートデータとThe Cancer Genome Atlas（TCGA）のがんデータセットを用いて評価される。
• 高スコアの小さなサブネットワークをシード頂点として用いることで、より大きなサブネットワークへの拡張を図るローカルサーチ戦略を提案する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 個々の遺伝子が有意でない場合でも、計算的手法が患者の生存と有意に関連する変異遺伝子サブネットワークを同定できるか？
• RQ2 生存解析の文脈において、非加法的スコア関数に適応可能なカラーモデル技術は、生物学的ネットワークに効果的に適用可能か？
• RQ3 NoMASの性能は、単一遺伝子検定およびグリーディなサブネットワーク同定手法と比較して、生存関連サブネットワークを同定する際に優れているか？
• RQ4 単一遺伝子解析では失敗するが、実際のがんデータセットにおいて、NoMASは既知のおよび新規の予後サブネットワークを同定できるか？
• RQ5 現実的な変異モデルのもとで、NoMASは最適なサブネットワークを同定する際にスケーラビリティと正確性を維持できるか？

主な発見

• NoMASは、個々の遺伝子が単独で生存と有意に関連しない場合でも、2つのTCGAのがんデータセットにおいて生存と有意に関連するサブネットワークを同定できた。
• シミュレートデータにおいて、NoMASは全探索に比べて著しく短い実行時間でほぼ最適な性能を達成し、高い正確性を維持した。
• アルゴリズムは、統計的に有意なサブネットワークに既知の予後関連遺伝子および新規候補を同定し、生物学的妥当性を示した。
• NoMASは、単一遺伝子検定およびさまざまなグリーディアプローチを上回り、より強い生存関連性を持つサブネットワークを同定できた。
• スコアの非加法的性質にもかかわらず、現実的な変異モデルのもとで、最適なサブネットワークを高い確率で同定できる。
• 小さなサブネットワークから得たシード頂点を用いたローカルサーチの拡張により、より大きなサブネットワークの効率的探索が可能となり、将来的な拡張に向けたスケーラブルな戦略であることが示唆された。