[論文レビュー] Lecture notes on stochastic models in systems biology

Peter S. Swain|arXiv (Cornell University)|Jul 26, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 26被引用数 7

ひとこと要約

本論文は、化学的マスター方程式、出生・死滅過程、およびランジュバン近似を用いて、システム生物学における確率的モデリングについて簡潔に解説する。内在的および外在的ノイズがタンパク質レベルのばらつきにどのように寄与するかを導出し、mRNAのフラクチュエーションによってタンパク質のノイズがポisson限界を超えることを示している。主な結果として、タンパク質の寿命がmRNAの寿命に対して長くなるほどノイズが減少することを示している。

ABSTRACT

These notes provide a short, focused introduction to modelling stochastic gene expression, including a derivation of the master equation, the recovery of deterministic dynamics, birth-and-death processes, and Langevin theory. The notes were last updated around 2010 and written for lectures given at summer schools held at McGill University's Centre for Non-linear Dynamics in 2004, 2006, and 2008.

研究の動機と目的

• システム生物学における確率的モデリングの教育的基盤を提供すること、特に遺伝子発現ダイナミクスに焦点を当てる。
• 2コピーの実験フレームワークを用いて、生化学的システムにおける内在的ノイズと外在的ノイズの違いを明確にすること。
• 分子のフラクチュエーションと観測可能なタンパク質発現のノイズとの間の数学的枠組みを導出し説明すること。
• タンパク質の寿命とmRNAのダイナミクスがポisson統計を越えて全体の発現ノイズをどのように調節するかを示すこと。

提案手法

• 分子レベルでの遺伝子発現の確率的遷移を記述するため、化学的マスター方程式を導出する。
• フラクチュエーションをモデル化するために、フォッカー・プランク方程式およびランジュバン近似を適用する。
• 2つのプロモーター系を用いて、同一コピー間の相関のないフラクチュエーション（内在的ノイズ）と、共有される細胞内要因による相関のあるフラクチュエーション（外在的ノイズ）を分離する。
• ノイズの尺度として変動係数を導入し、総ノイズを二乗和の平方根により内在的および外在的ノイズ成分に分解する。
• 任意の確率分布からのサンプリングを可能にする累積分布関数の逆関数法を用いて、確率的シミュレーションを実施する。
• タンパク質ノイズ方程式：(タンパク質ノイズ)² = (ポissonノイズ)² + (mRNA寿命/タンパク質寿命) × (mRNAノイズ)² を分析し、mRNAのフラクチュエーションの平均化が全体のノイズを低減することを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 個々の反応イベントにおける内在的確率的性質が、遺伝子発現のばらつきにどのように寄与するか？
• RQ2 共有される細胞内成分に起因する外在的ノイズは、実験的測定においてどのように内在的ノイズと区別できるか？
• RQ3 mRNAとタンパク質の寿命の間の定量的関係が、最終的なタンパク質発現ノイズにどのように影響するか？
• RQ4 タンパク質レベルの総ノイズが内在的および外在的ノイズ成分にどのように分解されるか？
• RQ5 タンパク質の安定性が、mRNAのフラクチュエーションがタンパク質レベルのばらつきに与える影響をどの程度低減するか？

主な発見

• タンパク質発現ノイズはmRNAレベルのフラクチュエーションによりポisson限界を超える。この余剰ノイズは、mRNA寿命とタンパク質寿命の比に比例する。
• 内在的ノイズは、2つの同一遺伝子コピー間のタンパク質レベルの平均絶対差として定量化され、適切に正規化され、コピー間で相関がない。
• 外在的ノイズは、2つの同一遺伝子コピー間のタンパク質レベルの相関係数として定義され、共有される細胞内フラクチュエーションを反映する。
• タンパク質レベルの総ノイズは、内在的ノイズと外在的ノイズ成分の二乗和の平方根として与えられる。
• 通常のE. coliの値（d₀ = 1/3 min⁻¹, d₁ = 1/hour, ⟨M⟩ = 5, ⟨N⟩ = 1000）において、mRNAノイズが総ノイズを支配する（0.01 vs. 0.001）ため、mRNAレベルが主要なノイズ源である。
• タンパク質寿命がmRNA寿命に対して長くなるにつれ、全体のタンパク質ノイズはポisson限界に近づき、長寿命タンパク質がmRNAのフラクチュエーションを平均化していることが示される。