[論文レビュー] MAPK Cascades as Feedback Amplifiers

Herbert M. Sauro, Brian Ingalls|ArXiv.org|Oct 26, 2007

Gene Regulatory Network AnalysisBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 45被引用数 19

ひとこと要約

本稿では、マイトーゲン活性化タンパクキナーゼ（MAPK）カスケードが、負のフィードバックループを用いて生物学的フィードバックアンプラーとして機能し、頑健性、広い入力範囲における線形勾配応答、および内部的・外部的摂動からのインシュレーショ ンを付与することを提案している。著者らは、モデリングと解析を通じて、この構造的アーキテクチャが機能的モジュラリティと信号忠実度の向上を可能にすることを示しており、表皮成長因子への応答におけるERKの勾配活性化を示す実験的証拠によって裏付けられている。

ABSTRACT

Interconvertible enzyme cascades, exemplified by the mitogen activated protein kinase (MAPK) cascade, are a frequent mechanism in signal transduction pathways. There has been much speculation as to the role of these pathways, and how their structure is related to their function. A common conclusion is that the cascades serve to amplify biochemical signals so that a single bound ligand molecule might produce a multitude of second messengers. Some recent work has focused on a particular feature present in some MAPK pathways -- a negative feedback loop which spans the length of the cascade. This is a feature that is shared by a man-made engineering device, the feedback amplifier. We propose a novel interpretation: that by wrapping a feedback loop around an amplifier, these cascades may be acting as biochemical feedback amplifiers which imparts i) increased robustness with respect to internal perturbations; ii) a linear graded response over an extended operating range; iii) insulation from external perturbation, resulting in functional modularization. We also report on the growing list of experimental evidence which supports a graded response of MAPK with respect to Epidermal Growth Factor. This evidence supports our hypothesis that in these circumstances MAPK cascade, may be acting as a feedback amplifier.

研究の動機と目的

• 単なるシグナル増幅を越えて、MAPKカスケードにおける負のフィードバックの機能的役割を解明すること。
• MAPK経路の構造的アーキテクチャが、工学分野で見られるフィードバックアンプラー系と一致するかどうかを特定すること。
• フィードバックが頑健性、線形性、摂動からのインシュレーショ ンといったシステム特性をどのように向上させるかを評価すること。
• MAPK経路をモジュラーで機能的にインシュレートされたユニットとして理解するためのシステム生物学的フレームワークを提供すること。
• 電気工学（例：フィードバックアンプラー）の概念とシステム生物学を統合し、保存されたシグナルモチーフを解釈すること。

提案手法

• 可逆的酵素動態を用いた三キナーゼリン酸化カスケードとしてのMAPKカスケードのモデリング。
• フィードバック制御下でのカスケードの挙動を安定性と利得の観点から線形システム解析を適用して研究。
• MATLABおよびSystems Biology Workbenchを用いたシミュレーションにより、入力刺激に対する動的応答を分析。
• 線形化されたシステムを用いて、パラメータの摂動に対する感受性とフィードバック効果を評価。
• フィードバックありとなしの構成を比較し、負のフィードバックの機能的利点を隔離。
• 生物学的MAPKカスケードと電子的フィードバックアンプラーとの類似性を用いて、システム挙動を解釈。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 MAPKカスケードに負のフィードバックループを組み込むと、その動的応答特性はどのように変化するか？
• RQ2 MAPK経路におけるフィードバックは、内部的パラメータ変動（例：酵素濃度）に対してどれほど頑健性を付与するか？
• RQ3 フィードバックが存在する場合、MAPKカスケードは広い入力範囲で線形的で勾配応答を示すことができるか？
• RQ4 フィードバックは外部摂動からのインシュレーショ ンをどのように促進し、機能的モジュラリティを実現するか？
• RQ5 成長因子刺激に対するMAPK（例：ERK）の勾配応答を裏付ける実験的証拠は何か？

主な発見

• 負のフィードバックを有するMAPKカスケードは、広い入力範囲にわたりフィードバックアンプラーとして機能し、線形的で勾配応答を示す。
• 負のフィードバックは、酵素濃度などの内部パラメータ変動に対する感受性を著しく低減し、頑健性を向上させる。
• システムは外部摂動からのインシュレーショ ンを示し、MAPKユニットの機能的モジュラリティを支持する。
• 実験データにより、表皮成長因子への応答でERKの勾配活性化が観察され、フィードバックアンプラーの挙動と整合的である。
• フィードバックアーキテクチャにより、MAPK経路は安定的で高利得のアンプラーとして、調整可能な動的範囲を有する。
• モデルは、フィードバックがスイッチ型の挙動を回避し、正確で比例的なシグナル伝達を実現できることを示している。