[논문 리뷰] A topological study of protein folding kinetics

Eleni Panagiotou, Kevin W. Plaxco|arXiv (Cornell University)|2018. 12. 03.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 22인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 두 상태의 비결합 단백질을 대상으로 하여, 나이브 상태의 위상적 및 기하학적 성질과 단백질 접힘 동역학 간의 관계를 탐구한다. 고전적 링킹 적분, 쓰기, 비틀림을 사용하여 분석한 결과, 접힘 속도 감소는 점점 더 음성인 전반적 쓰기와 비틀림과 관련이 있으며, 이는 주로 순서 간 거리가 먼 접촉 증가와 2차 구조 요소 간의 음성 연결에 기인한다. 특히 α-헤리스 및 코일 간의 음성 연결이 두드러지며, 이는 위상이 접힘 속도에 영향을 미치는 요소로서 접촉 수만으로는 설명되지 않는 핵심 역할을 한다는 것을 시사한다.

ABSTRACT

Focusing on a small set of proteins that i) fold in a concerted, all-or-none fashion and ii) do not contain knots or slipknots, we show that the Gauss linking integral, the torsion and the number of sequence-distant contacts provide information regarding the folding rate. Our results suggest that the global topology/geometry of the proteins shifts from right-handed to left-handed with decreasing folding rate, and that this topological change is associated with an increase in the number of more sequence-distant contacts.

연구 동기 및 목표

• 나이브 단백질 구조의 위상적 및 기하학적 특성이 접힘 동역학에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기.
• 고전적 링킹 적분과 관련 위상 불변량(쓰기, 비틀림)이 기존의 측정치(예: 순서 간 거리가 먼 접촉)를 초월해 접힘 속도 예측에 기여하는지 평가하기.
• 2차 구조 요소(α-헤리스, β-스트랜드, 코일)가 단백질의 전반적 위상 구조를 어떻게 형성하고 접힘에 어떤 영향을 미치는지 조사하기.
• 접촉 수가 일정할 때, 2차 구조 요소 쌍 간의 음성 연결 또는 쓰기와 접힘 속도 감소 간의 상관관계가 있는지 확인하기.

제안 방법

• 단백질은 Cα 원자 좌표를 사용하여 다각형 곡선으로 모델링되어 위상 분석이 가능하도록 하였다.
• 모든 2차 구조 요소 쌍 간에 고전적 링킹 적분을 계산하여 난처함 정도를 정량화하였다.
• 전체 단백질 사슬과 개별 코일에 대해 쓰기와 비틀림을 계산하여 기하학적 복잡성 수준을 평가하였다.
• 순서 간 거리가 먼 접촉은 Cα–Cα 거리가 6 Å 이하이면서 순서 간 간격이 12 이상인 경우로 정의되었으며, 비교 기준으로 사용되었다.
• 접힘 속도와 위상적·기하학적 매개변수 간의 통계적 상관관계를 계산하였으며, 음성 링킹, 쓰기, 비틀림의 상대적 비율을 포함하였다.
• 위상적 영향을 동역학적 복잡성으로부터 분리하기 위해 정제된 두 상태의 비결합 단백질 셋을 중심으로 분석을 수행하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단백질 사슬의 전반적 쓰기와 비틀림이 접힘 속도와 상관관계가 있는가?
• RQ2 2차 구조 요소(예: α-헤리스, β-스트랜드) 간의 링킹 수는 접힘 동역학과 어떻게 관련이 있는가?
• RQ3 코일에서의 음성 쓰기 또는 비틀림이 접촉 수와 무관하게 느린 접힘에 기여하는 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 순서 간 거리가 먼 접촉 수가 위상 복잡성의 충분한 대체 측정치인가, 아니면 링킹 수와 같은 다른 측정치가 추가적인 예측 능력을 제공하는가?

주요 결과

• 단백질의 전반적 쓰기와 비틀림이 점점 더 음성으로 변할수록 접힘 속도가 감소하며, 이는 오른손 감김에서 왼손 감김 위상으로의 전환과 관련이 있으며, 이는 느린 접힘과 관련이 있음을 시사한다.
• 순서 간 거리가 먼 접촉이 많은 단백질은 α-헤리스와 코일 간의 링킹 수가 더 음성임을 보이며, 이는 접촉 복잡성의 위상적 기원을 시사한다.
• 음성 링킹 수가 많은 α-헤리스 쌍의 수는 접힘 속도 감소와 상관관계가 있으며 (R² = 0.195), 이 상관관계는 단순히 접촉 수와의 상관관계보다 더 강하다.
• 음성 쓰기 또는 비틀림을 가진 코일은 접촉 수가 낮을 때에도 느린 접힘과 연관되어 있으며, 이는 고리의 기하학적 복잡성이 독립적으로 운동 장벽을 형성함을 시사한다.
• 반대 방향으로 배열된 β-스트랜드는 번갈아가며 링킹 기여를 하므로, 음성 대 양성 링킹 쌍의 비율이 0.5로 나타나며, 이는 복잡한 위상의 안정화에 기여할 수 있다.
• 고전적 링킹 적분과 비틀림은 접촉 수와 보완적인 정보를 제공하며, 접힘 속도는 음성 쓰기/비틀림에 더 민감하게 반응함을 보여, 접촉 수만으로는 설명되지 않는 정보를 제공한다.