[논문 리뷰] Free-Energy Calculations in Protein Folding by Generalized-Ensemble Algorithms

Y. Sugita, Y. Okamoto|arXiv (Cornell University)|2001. 02. 16.

Protein Structure and Dynamics인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 단백질 접힘에서 자유에너지 계산을 향상시키기 위해 두 가지 고급 일반화된 엔sembles 알고리즘—복제 교환 다에너지역학 알고리즘(REMUCA)과 다차원 복제 교환 우산 샘플링(REUS)—을 소개한다. 복제 교환의 효율성과 다에너지역학 방법의 광범위한 샘플링 능력을 융합함으로써, 복잡한 에너지 표면을 광범위하게 탐색할 수 있게 되었으며, 넓은 온도 및 반응 좌표 공간에서 평탄한 에너지 분포와 정확한 자유에너지 프로파일을 달성하였다.

ABSTRACT

We review uses of the generalized-ensemble algorithms for free-energy calculations in protein folding. Two of the well-known methods are multicanonical algorithm and replica-exchange method; the latter is also referred to as parallel tempering. We present a new generalized-ensemble algorithm that combines the merits of the two methods; it is referred to as the replica-exchange multicanonical algorithm. We also give a multidimensional extension of the replica-exchange method. Its realization as an umbrella sampling method, which we refer to as the replica-exchange umbrella sampling, is a powerful algorithm that can give free energy in wide reaction coordinate space.

연구 동기 및 목표

• 단백질 접힘의 전통적 몬테카를로 및 분자 동역학 시뮬레이션에서의 부족한 샘플링 문제를 해결한다.
• 잠재 에너지 표면을 가로질러 임의의 보행을 가능하게 하여 에너지 장벽에 갇히는 문제를 극복한다.
• 복제 교환과 다에너지역학 방법을 통합하여 자유에너지 계산의 정확성과 효율성을 향상시킨다.
• 용액 상태 시스템을 포함한 넓은 반응 좌표 공간에서 체계적인 자유에너지 프로파일링을 가능하게 한다.
• 복제 교환 시뮬레이션을 이용해 다에너지역학 샘플링에 적합한 무게 요소를 자동으로 결정하는 방법을 개발한다.

제안 방법

• 복제 교환 다에너지역학 알고리즘(REMUCA)을 제안하며, 짧은 복제 교환 시뮬레이션을 통해 WHAM을 이용해 최적의 다에너지역학 무게 요소를 결정한다.
• 가중 히스토그램 분석 방법(WHAM)을 적용하여 복제 교환 데이터에서 다에너지역학 무게 요소를 추출함으로써 반복적 조정이 필요 없도록 한다.
• 온도와 잠재 에너지 매개변수를 모두 교환할 수 있는 다차원 복제 교환 방법(MREM)을 도입한다.
• MREM에 바이어스 포텐셜 매개변수의 교환을 추가하여 복제 교환 우산 샘플링(REUS)이라는 새로운 우산 샘플링 변종을 실현한다.
• 결정된 다에너지역학 무게 요소를 사용하여 장시간의 생산 시뮬레이션을 수행하여 광범위하고 평탄한 에너지 분포를 달성한다.
• 단일 및 다중 히스토그램 재가중 기법을 사용하여 단일 시뮬레이션에서 온도 전역의 캐논리컬 엔세임블 평균을 계산한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 복제 교환은 반복적 조정 없이 다에너지역학 무게 요소를 효율적으로 결정할 수 있는가?
• RQ2 복제 교환과 다에너지역학 샘플링의 조합이 단백질 접힘 시뮬레이션의 샘플링 효율성을 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 다차원 복제 교환 방법은 온도 교환을 넘어서 복제 교환의 적용 가능성을 얼마나 넓힐 수 있는가?
• RQ4 복제 교환 우산 샘플링 방법은 기체상 및 용액 상태 펩타이드에서 복잡하고 거친 에너지 표면을 얼마나 잘 샘플링하는가?
• RQ5 자유에너지 분포를 통해 드러난 용액 상태의 영향으로 단백질 에너지 표면의 거칠기는 어떻게 변화하는가?

주요 결과

• 복제 교환 다에너지역학 알고리즘(REMUCA)은 단일의 짧은 복제 교환 시뮬레이션으로부터 다에너지역학 무게 요소를 성공적으로 결정하여 반복적 무게 최적화의 필요성을 제거하였다.
• 수용액 상태의 메티오엔ke팔린 시뮬레이션에서 2,500 kcal/mol 에너지 범위에 걸쳐 평탄한 확률 분포를 달성하여 전체 에너지 표면을 광범위하게 샘플링한 것을 확인하였다.
• REMUC와 기존의 다에너지역학 방법을 사용해 계산한 잠재 에너지의 캐논리컬 엔세임블 평균이 완벽하게 일치하여 새로운 접근법의 정확성을 검증하였다.
• 300 K에서 수용액 상태의 메티오엔케팔린 에너지 표면는 기체상보다 훨씬 매끄럽고, 이완각 분포가 넓고 더 흐릿한 경향을 보였다.
• 복제 교환 우산 샘플링(REUS)은 매개변수 교환과 강화된 샘플링을 결합함으로써 넓은 반응 좌표 공간에서 효율적인 자유에너지 계산을 가능하게 하였다.
• 최적화된 무게 요소를 사용한 단일 시뮬레이션 실행으로 200 K에서 1000 K까지의 온도 범위에서 신뢰할 수 있는 자유에너지 프로파일을 도출하였다.