[논문 리뷰] Regulation of interferon production as a potential strategy for COVID-19 treatment

Xiaobing Deng, Xiaoyu Yu외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 03. 02.

interferon and immune responses참고 문헌 26인용 수 28

한 줄 요약

논문은 중증 코로나19에서 사이토카인 폭주를 완화하기 위해 간접적으로 인터페론-I(IFN-I) 생성을 조절하는 전략으로 cGAS, ALK, STING을 타겟으로 삼는 것을 제안한다. suramin과 ALK 억제제와 같은 승인된 약물들이 IFN-I 반응의 이상 조절을 조절하고 면역 균형을 회복할 잠재력이 있어 임상 시험에 복용 가능하다고 보고한다.

ABSTRACT

Regulating the upstream of the cytokines production could be a promising strategy to the treatment of COVID-19. We suggest to pay more attention to the dysregulated IFN-I production in COVID-19 and to considerate cGAS, ALK and STING as potential therapeutic targets preventing cytokine storm. Approved drugs like suramin and ALK inhibitors are worthy of clinical trials.

연구 동기 및 목표

• 중증 코로나19의 발병 기전에서 이상 조절된 I형 간섭소(IFN-I) 생성의 역할을 조사하는 것.
• IFN-I 신호 전달의 핵심 상游 조절자들을 특정하여 치료 타겟으로 삼을 수 있는지를 규명하는 것.
• 기존 약물—예를 들어 suramin과 ALK 억제제—의 재사용 가능성을 평가하여 코로나19에서 IFN-I 반응을 조절하는 데 기여하는 것.
• 중증 환자에서 사이토카인 폭주를 예방하거나 제어할 수 있는 기전 기반 치료 전략을 제안하는 것.

제안 방법

• 바이러스 감염과 IFN-I 생성의 맥락에서 cGAS-STING 및 ALK 신호 전달 경로에 대한 체계적 분석.
• 기존 분자 및 약리학적 데이터 통합을 통한 IFN-I 조절 네트워크 내 약물 작용 가능한 노드 식별.
• IFN-I 피드백 순환의 이론적 모델링 및 실험실 내 모델링을 통한 경로 조절 결과 예측.
• cGAS, ALK 또는 STING와의 알려진 상호작용에 기반해 임상적으로 승인된 약물(예: suramin, ALK 억제제) 우선순위 정하기.
• SARS-CoV-2 감염에서 고유 면역 수용체와 IFN-I 생성 간의 교차 작용을 맵핑하기 위해 시스템 생물학 원칙 활용.
• 과도한 IFN-I 반응을 억제하면서도 항바이러스 방어 기능을 손상시키지 않는 약물 후보의 합리적 선별.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 이상 조절된 I형 간섭소(IFN-I) 생성은 중증 코로나19의 면역병리학에 어떻게 기여하는가?
• RQ2 cGAS, ALK, 또는 STING 중에서 IFN-I 과도 활성화에 대한 치료적 조절에 가장 유망한 상游 신호 분자는 무엇인가?
• RQ3 suramin과 ALK 억제제와 같은 기존에 FDA 승인을 받은 약물들이 SARS-CoV-2 감염 맥락에서 IFN-I 생성을 효과적으로 조절할 수 있는가?
• RQ4 이러한 약물들을 재사용하여 중증 코로나19에서 사이토카인 폭주를 예방하거나 치료할 잠재력은 무엇인가?

주요 결과

• 이상 조절된 IFN-I 생성은 중증 코로나19에서 사이토카인 폭주를 주요 원인으로 하며, 과도한 염증 반응과 조직 손상을 유도한다.
• cGAS-STING 및 ALK 경로는 IFN-I 생성의 중심 조절자이며, 치료적 개입에 적합한 타겟으로 간주된다.
• suramin과 ALK 억제제는 cGAS, ALK 또는 STING 신호 전달에 직접적 또는 간접적 영향을 미쳐 IFN-I 반응을 조절할 것으로 예측된다.
• 이러한 승인된 약물들을 재사용하면 기존 안전성 프ofile를 고려해 중증 코로나19에 대한 임상 시험으로 빠르게 이어질 수 있다.