[논문 리뷰] A lipid-structured mathematical model of atherosclerosis with macrophage proliferation

Keith L Chambers, Michael G. Watson외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 05. 10.

Atherosclerosis and Cardiovascular Diseases인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 아테로마 플라크 발달 과정에서 수용체를 통한 지질 축적과 함께 매크로파지 증식을 비국소적 과정으로 포함하는 지질 구조를 가진 수학적 모델을 개발한다. 이 과정에서 자식 세포 간에 지질을 분배한다. 모델은 증식이 지질 부담을 더 많은 매크로파지에 분산시켜 난핵성 핵의 크기를 줄이며, 지질 분포 패tern을 제외한 플라크의 최종 운명에는 질적 차이가 없다는 것을 보여준다.

ABSTRACT

We extend the lipid-structured model for atherosclerotic plaque development of Ford et al. (2019) to account for macrophage proliferation. Proliferation is modelled as a non-local decrease in the lipid structural variable that is similar to the treatment of cell division in size-structured models (e.g. Efendiev et al. (2018)). Steady state analysis indicates that proliferation assists in reducing eventual necrotic core size and acts to spread the lipid load of the macrophage population amongst the cells. The relative contribution of plaque macrophages by proliferation and recruitment from the bloodstream is also examined. The model suggests that a more proliferative plaque differs from an equivalent (same lipid content and cell count) recruitment-dominant plaque only in the way lipid is distributed amongst the macrophages.

연구 동기 및 목표

• 아테로마 플라크 발달 과정에서 매크로파지 증식을 충실하게 반영하는 수학적 모델의 부족을 보완하기 위해.
• 지질 축적 상태를 이진 분류(지질세포/매크로파지)가 아닌 구조 변수로 추적함으로써 분열하는 지질세포를 분류하는 데의 모호함을 해결하기 위해.
• 매크로파지 증식이 플라크 구성, 특히 난핵성 핵 형성과 지질 분포에 미치는 영향을 조사하기 위해.
• 플라크 진행과 안정성에 미치는 증식 유도형과 유입 유도형 매크로파지 축적의 영향을 비교하기 위해.

제안 방법

• 세포 내 지질 함량에 따라 매크로파지 집단을 추적하기 위해 지질 구조를 가진 편미분방정식(PDE) 모델을 사용한다.
• 매크로파지 증식을 비국소적 사건으로 모델링하여 자식 세포 간에 지질 함량을 분배하며, 크기 구조 모델에 영향을 받는다.
• 분열 과정을 나타내기 위해 비국소 적분 항을 적용하여 지질이 후손 세포 간에 나뉘게 하며, 이는 이산적 지질세포 상태가 필요하지 않다.
• 세포 밀도 분포의 해석적 해를 도출하기 위해 정적 상태 분석과 라플라스 변환 기법을 사용한다.
• 시스템을 단순화하고 해석 가능성을 높이기 위해 비차원화 기법을 도입한다.
• 증식 매개변수의 플라크 결과에 미치는 영향을 탐색하기 위해 점근적 및 민감도 분석을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 매크로파지 증식은 아테로마 플라크의 난핵성 핵 크기와 구성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 증식과 단핵구 유입 중 어느 것이 플라크 매크로파지 집단의 동역학에 더 큰 기여를 하는가?
• RQ3 증식 유도형과 유입 유도형 플라크 간에 매크로파지 간의 지질 분포는 어떻게 다를까?
• RQ4 매크로파지 증식은 플라크 안정성에 대해 총합적으로 보호적일까, 유해한가?
• RQ5 증식 속도와 지질 축적의 변화가 플라크 모델의 장기 평형에 어떻게 영향을 미치는가?

주요 결과

• 증식은 더 많은 매크로파지에 지질 부담을 분산시킴으로써 최종 난핵성 핵 크기를 줄인다.
• 모델은 증식 유도 플라크가 유입 유도 플라크와 지질을 매크로파지 간에 분포하는 방식을 제외하고는 전반적인 플라크 운명에 질적 차이가 없다는 것을 보여준다.
• 정적 상태 분석은 증가한 증식이 더 균일한 지질 분포와 세포당 최고 지질 함량 감소를 이끌어낸다는 것을 확인한다.
• 증식 속도에 상대적인 증식 속도를 나타내는 매개변수 η는 총 증식 세포 수가 증식 속도 증가에 따라 증가하는지 감소하는지를 결정한다.
• 라플라스 변환을 사용하여 정적 상태 매크로파지 밀도의 해석적 해를 유도함으로써 지질 레벨에 따른 세포 분포를 정확하게 특성화할 수 있다.
• 민감도 분석은 시스템이 증식 속도와 지질 흡수 효율의 변화에 가장 민감하며, 특히 플라크 발달의 초기 단계에서 그러하다.