[論文レビュー] Vitamin D sensitivity to the immune responses and autoimmunity: A chemical network model study

Susmita Roy, Krishna Shrinivas+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2013

Vitamin D Research Studies参考文献 48被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、ビタミンDがヒトの免疫応答および自己免疫疾患を調節する役割を調査するため、粗粒度のキネティックネットワークモデルを構築した。モデルは、ビタミンDの最適でないレベルが、免疫調節の低下によって過剰な炎症反応を引き起こすことを示し、一方で過剰なレベルは過剰な自己耐性を誘発し、がんリスクを増加させることを明らかにした—免疫ホメオスタシスのための狭い治療的ウィンドウが存在することを示唆している。

ABSTRACT

Although Vitamin D is believed to be involved in a large number of immune responses our understanding of these processes at cellular level remained at infancy. We develop and solve a coarse grained kinetic network model to quantify the effects of variation of vitamin D on human immunity. The system of equations accounts for known inter-relation between active and inactive vitamin D, antigen presenting cells, effector T cells, regulatory T cells and pathogen. Both time dependent and steady state solutions are obtained. The time dependent solution of the system of equations reveals that the immune response is rather strongly regulated in presence of vitamin D. We found quantitatively that lower than optimum levels of concentration of active vitamin D correspond to weak regulation where, once a pathogen/antigen enters the body, the nature of the immune response would be less regulatory and hence more aggressive, or inflammatory. The steady state solution of our model shows that vitamin D enhances the tolerance level of immune system, thereby increasing resistance to autoimmune diseases. Our model and accompanied numerical analyses reveal another important aspect of immunity: While extremely low levels of vitamin D could lead to increased risk of autoimmune responses, an overdose (toxic) level would give rise to too large a tolerant response, leading to the increased risk of tumors and cancerous cell growth.

研究の動機と目的

• ビタミンDが免疫応答をどのように細胞レベルで調節するかのメカニズムを理解すること。
• ビタミンD欠乏と自己免疫疾患の感受性増加との関連を調査すること。
• 低レベルおよび過剰なビタミンDレベルが免疫系機能に与える二重のリスクをモデル化すること。
• システム生物学的手法を用いて、免疫耐性と炎症のバランスを定量化すること。

提案手法

• 活性型および非活性型ビタミンD、抗原提示細胞、効果T細胞、制御性T細胞、病原体を含む、主要な免疫成分を表す粗粒度のキネティックネットワークモデルを構築した。
• 免疫細胞の状態およびビタミンD形態間の動的相互作用と遷移を記述するため、常微分方程式（ODE）の系を用いた。
• 時間依存の解を計算し、異なるビタミンD濃度下での免疫応答の時間的変化を分析した。
• 定常状態の解を導出し、異なるビタミンDレベル下での長期的な免疫耐性およびホメオスタシスを評価した。
• ビタミンD濃度の変動が免疫調節および炎症反応に与える影響を調査するために、数値シミュレーションを実施した。
• ビタミンDが制御性T細胞（Treg）の分化を促進し、Th17応答を抑制する役割を含む、既知の生物学的相互作用をモデルに組み込んだ。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 活性型ビタミンD濃度の変動が、免疫応答の調節にどのように影響するか？
• RQ2 最適でないビタミンDレベルが、プロインフレマトリーおよびアントイノフレマトリーな免疫応答のバランスに与える影響は何か？
• RQ3 過剰なビタミンDは、免疫耐性および病的な免疫抑制のリスクにどのように影響するか？
• RQ4 免疫ホメオスタシスを維持し、自己免疫疾患やがんを予防するための、ビタミンDの最適範囲は何か？
• RQ5 制御性T細胞と効果T細胞は、ビタミンDの可用性の変化にどのように動的に応答するか？

主な発見

• 活性型ビタミンDの最適でないレベルは、免疫調節が弱まるため、抗原暴露に伴いより攻撃的で炎症性の強い免疫応答が生じる。
• 定常状態の解は、ビタミンDが免疫耐性を高めることで、自己免疫疾患に対する抵抗性を向上させることを示している。
• 極めて低いビタミンDレベルは、効果T細胞の抑制が不十分であるため、自己免疫疾患のリスクが上昇すると予測される。
• 毒性（過剰）なビタミンDレベルは、過剰な制御応答を引き起こし、免疫監視機能の低下および腫瘍増殖のリスクを高める。
• モデルは、免疫調節と効果的な病原体排除の両立を可能にする、非常に狭い最適なビタミンD濃度範囲を同定した。
• 時間依存のシミュレーションは、ビタミンDが免疫活性化ダイナミクスを強く制御していることを確認しており、欠乏または過剰の状態では応答が遅延または過剰になることが示された。