[論文レビュー] Dynamical compensation in biological systems as a particular case of structural non-identifiability

Alejandro F. Villaverde, Julio R. Banga|arXiv (Cornell University)|Jan 10, 2017

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 4被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、生物学的システムにおける動的補償（DC）が、構造的同定不能性（SI）の特定の例であると提唱している。DCは、パラメータの変化に対してもシステムの出力が変わらない場合に発生するが、これはまさにそのパラメータが構造的に同定不能である場合に一致する。STRKIE-GOLDDなどの記号的解析ツールを用いて、4つの生理的モデルにおいてこの対応関係を確認した。DCに影響を受けるパラメータは構造的に同定不能であるのに対し、DCのないパラメータは同定可能であることが示された。これは、DCが生物学的頑健性ではなく、モデル構造上の欠陥を反映している可能性を示唆している。

ABSTRACT

Dynamical compensation (DC) has been recently defined as the ability of a biological system to keep its output dynamics unchanged in the face of varying parameters. This concept is purported to describe a design principle that provides robustness to physiological circuits. Here we note the similitude between DC and Structural Identifiability (SI), and we argue that the former can be explained in terms of (lack of) the latter. We propose to exploit this fact by using currently existing tools for SI analysis to perform DC analysis. We demonstrate the feasibility of this approach with four physiological circuits, for which we confirm the correspondence between DC and lack of SI. We also warn that care should we taken when using an unidentifiable model to extract biological insight, since lack of SI can be the result of an inappropriate choice of model structure and therefore not necessarily a sign of biological robustness.

研究の動機と目的

• 生物学的システムにおける動的補償（DC）と構造的同定可能性（SI）の理論的関係を調査すること。
• DCが構造的同定不能性の特定のケースとして説明可能かどうかを特定すること。
• 既存のSI解析ツールが、シミュレーションを伴わずにDCを検出可能かどうかを評価すること。
• 構造的同定不能性を生物学的頑健性の証拠と解釈してはならないこと、特にモデル構造の欠陥に起因する場合には特に注意を喚起すること。

提案手法

• 著者らは、動的補償（DC）と構造的同定可能性（SI）の数学的定義を比較し、DCがSIの失敗の特定のケースに対応することを示した。
• 微分幾何学的手法を用いた構造的同定可能性解析を、STRKIE-GOLDDツールボックスを介して実施した。このツールは、パラメータ値を必要としない記号的計算を実行する。
• この手法では、モデルのパラメータを定数状態変数として扱い、同定可能性を可観測性問題に再定式化した。
• 解析は、Karinら（2016）が提示した4つのODEベースの生理的モデル（ホルモンおよびグルコース・インスリン調節回路を含む）に適用された。
• 記号的計算を用いて、DCを示すパラメータは構造的に同定不能であり、DCを示さないパラメータは同定可能であることを確認した。
• 数値シミュレーションを一切用いずに、モデル方程式の記号的代数的解析に依存して結果を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生物学的システムにおいて、動的補償は、構造的同定不能性の特定の形と数学的に同等であるか？
• RQ2 既存の構造的同定可能性解析ツールを用いて、システムのシミュレーションを伴わずに動的補償を検出可能か？
• RQ3 Karinらが研究した4つの生理的モデルにおいて、動的補償が発生するパラメータに対して構造的同定不能性が成立するか？
• RQ4 モデルにおける構造的同定不能性は、生物学的頑健性ではなく、モデル構造の欠陥の兆候である可能性はあり得るか？
• RQ5 動的補償の文脈において、構造的同定可能性、可観測性、可制御性の関係は何か？

主な発見

• ホルモン回路（図1C）および$ \beta $ IGモデル（図1D）におけるパラメータ$ s $は、構造的に同定不能であり、動的補償の存在と整合的である。
• 一方、DCを示さない正確適応モデル（図1Aおよび1B）のパラメータは、構造的に同定可能である。
• $ \beta $ IGモデルにおけるパラメータ$ u_0 $（内因性グルコース産生）および$ \gamma $（インスリン分解速度）は、構造的に同定可能であり、これらパラメータにDCがないことと整合的である。
• STRKIE-GOLDDを用いた解析は、記号的に行われ、数値的値やシミュレーションを必要としなかった。これにより、結果の堅牢性が裏付けられた。
• 本研究では、動的補償が、パラメータが出力に全く影響を与えない完全な欠落状態に対応しており、これは数学的に構造的同定不能性と同等であることを確認した。
• 著者らは、構造的同定不能性が生物学的頑健性ではなく、モデル構造の欠陥に起因する可能性があるとして、注意を喚起している。したがって、同定不能性を機能的設計の証拠と解釈してはならない。