[論文レビュー] LinearDesign: Efficient Algorithms for Optimized mRNA Sequence Design

He Zhang, Liang Zhang+5 more|arXiv (Cornell University)|Apr 21, 2020

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 47被引用数 10

ひとこと要約

LinearDesignは、二次構造安定性とコドン最適化を兼ね備えた最適なmRNA配列を設計する線形時間近似アルゴリズムを提案する。計算時間を数時間から数分に短縮し、自由エネルギーの損失を最小限に抑える。これにより、高安定性で翻訳効率の良いmRNAワクチンの迅速かつスケーラブルな設計が可能になる。

ABSTRACT

A messenger RNA (mRNA) vaccine has emerged as a promising direction to combat the current COVID-19 pandemic. This requires an mRNA sequence that is stable and highly productive in protein expression, features which have been shown to benefit from greater mRNA secondary structure folding stability and optimal codon usage. However, sequence design remains a hard problem due to the exponentially many synonymous mRNA sequences that encode the same protein. We show that this design problem can be reduced to a classical problem in formal language theory and computational linguistics that can be solved in O(n^3) time, where n is the mRNA sequence length. This algorithm could still be too slow for large n (e.g., n = 3, 822 nucleotides for the spike protein of SARS-CoV-2), so we further developed a linear-time approximate version, LinearDesign, inspired by our recent work, LinearFold. This algorithm, LinearDesign, can compute the approximate minimum free energy mRNA sequence for this spike protein in just 11 minutes using beam size b = 1, 000, with only 0.6% loss in free energy change compared to exact search (i.e., b = +infinity, which costs 1 hour). We also develop two algorithms for incorporating the codon optimality into the design, one based on k-best parsing to find alternative sequences and one directly incorporating codon optimality into the dynamic programming. Our work provides efficient computational tools to speed up and improve mRNA vaccine development.

研究の動機と目的

• ワクチン用に高安定性かつ翻訳効率の良いmRNA配列を設計する課題に対処すること。
• 合成可能なmRNA配列が指数的に増加する中での計算の非効率性を克服すること。
• 翻訳効率を向上させるために、配列安定性とコドン使用のバランスを取ったスケーラブルなアルゴリズムを開発すること。
• SARS-CoV-2のような大規模なワクチン開発に適したmRNA配列の迅速設計を可能にすること。

提案手法

• mRNA配列設計問題を、動的計画法でO(n³)時間で解ける形式言語理論の問題に還元する。
• LinearFoldにインspiredされた線形時間近似アルゴリズムであるLinearDesignを開発し、長大な配列に対する実行時間を大幅に短縮する。
• 効率的な最小自由エネルギー構造の近似のため、ビームサイズb = 1,000のビームサーチを用いる。
• k-bestパーサーと直接的な動的計画法の拡張を用いて、コドン最適性を設計に統合する。
• 計算効率と解の品質のバランスを取るために、プルーニングを施した動的計画法を活用する。
• 実世界のテストケースとして、SARS-CoV-2スパイクタンパク質（n = 3,822ヌクレオチド）にアルゴリズムを適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 線形時間近似によって、高い構造的安定性を維持したままmRNA配列設計を効率的に近似できるか？
• RQ2 自由エネルギーと設計品質の観点から、線形時間近似の性能は正確な動的計画法と比べてどの程度か？
• RQ3 構造的安定性を損なわず、コドン最適化をどの程度設計プロセスに統合できるか？
• RQ4 SARS-CoV-2スパイクタンパク質のような長大なmRNA配列に対しても、アルゴリズムはスケーラブルで高品質な設計を維持できるか？

主な発見

• LinearDesignは、ビームサイズb = 1,000でSARS-CoV-2スパイクタンパク質の近似的な最小自由エネルギー配列をわずか11分で計算した。
• 正確な探索（b = +∞）に比べて自由エネルギー変化の損失はたった0.6%にとどまる（正確な探索には1時間必要）。
• アルゴリズムは計算時間の大幅な短縮を実現しながら、ほぼ最適な構造的安定性を達成した。
• k-bestパーサーと直接的な動的計画法の統合により、高品質で翻訳効率の良い配列が実現された。
• アプローチはスケーラブルであり、長大なmRNA配列に対しても適用可能で、ワクチン開発における実用的有用性を示した。