[論文レビュー] Pathogenesis, Symptomatology, and Transmission of SARS-CoV-2 through Analysis of Viral Genomics and Structure

Halie M. Rando, Adam L. MacLean+32 more|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 331被引用数 39

ひとこと要約

この包括的なレビューは、ウイルスゲノム解析、構造 virology、および宿主応答データを統合することで、SARS-CoV-2 の病原性、症状論、感染伝播に関する現在の知識を統合的にまとめている。ウイルスの感染性および免疫逃避を決定づける主要な因子を同定し、感染によって破壊される宿主経路を強調しており、治療標的の同定およびパンデミック対策のためのシステムレベルの枠組みを提供する。

ABSTRACT

The novel coronavirus SARS-CoV-2, which emerged in late 2019, has since spread around the world and infected hundreds of millions of people with coronavirus disease 2019 (COVID-19). While this viral species was unknown prior to January 2020, its similarity to other coronaviruses that infect humans has allowed for rapid insight into the mechanisms that it uses to infect human hosts, as well as the ways in which the human immune system can respond. Here, we contextualize SARS-CoV-2 among other coronaviruses and identify what is known and what can be inferred about its behavior once inside a human host. Because the genomic content of coronaviruses, which specifies the virus's structure, is highly conserved, early genomic analysis provided a significant head start in predicting viral pathogenesis and in understanding potential differences among variants. The pathogenesis of the virus offers insights into symptomatology, transmission, and individual susceptibility. Additionally, prior research into interactions between the human immune system and coronaviruses has identified how these viruses can evade the immune system's protective mechanisms. We also explore systems-level research into the regulatory and proteomic effects of SARS-CoV-2 infection and the immune response. Understanding the structure and behavior of the virus serves to contextualize the many facets of the COVID-19 pandemic and can influence efforts to control the virus and treat the disease.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2 の病原性を解明するために、ウイルスゲノムおよび構造的データを宿主応答メカニズムと統合する。
• SARS-CoV-2 の感染伝播および免疫逃避の分子的決定要因を同定する。
• 感染中に不規則に機能する宿主経路および宿主因子を特定し、治療標的にする可能性を検討する。
• 比較 virology を用いて、SARS-CoV-2 をより広範なコロナウイルス科の文脈に位置づける。
• マルチオミクスおよび計算アプローチを活用し、ドラッグリポurpose および標的同定を加速する。

提案手法

• SARS-CoV-2 と他のヒトに感染するコロナウイルス（HCoVs）との比較ゲノム解析および構造的解析を実施する。
• 感染した患者由来細胞からの宿主プロテオミクスおよびトランスクリプトミクスデータを統合し、不規則に機能する宿主経路を同定する。
• 計算モデリングおよびシステム生物学的手法を適用し、ウイルス-宿主相互作用をマップし、機能的影響を予測する。
• 構造 virology を用いてスパイクタンパク質のコンformational ダイナミクスおよび受容体結合親和性（ACE2 相互作用）を分析する。
• 既存のバイオメディカルデータリポジトリおよび機械学習ツールを活用し、候補薬物標的および宿主因子を優先順位付けする。
• ウイルス学、免疫学、および計算生物学の知見を統合し、統一された病原性モデルを構築する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2 が示す高い感染伝播性および免疫逃避を可能にするゲノム的および構造的特徴は何か？
• RQ2 SARS-CoV-2 はどのように宿主細胞の機構を再プログラミングし、ウイルスの増殖を促進するとともに、抗ウイルス応答を抑制するか？
• RQ3 SARS-CoV-2 感染時に最も顕著に変化する宿主経路および遺伝子は何か？ それらは臨床症状とどのように関連しているか？
• RQ4 SARS-CoV-2 の病原性メカニズムは、SARS-CoV や MERS-CoV と比較してどのように異なるか？
• RQ5 効果的な治療的介入が可能な宿主因子およびウイルス-宿主相互作用は何か？

主な発見

• SARS-CoV-2 は、最適化されたスパイク-ACE2 結合親和性および効率的な宿主細胞への侵入機構により、高い感染伝播性を示している。
• 感染細胞のプロテオミクス解析により、天然免疫、RNA 加工、および代謝経路に関与する遺伝子の顕著な不規則性が明らかになった。
• ウイルスは、インターフェロンシグナルの抑制および宿主のユビキチン経路の操作といった、複数のメカニズムにより、宿主の抗ウイルス応答を回避する。
• 比較ゲノム解析により、SARS-CoV-2 はスパイクおよびメインプロテアーゼドメインにおいて、SARS-CoV や MERS-CoV と構造的および機能的に類似していることが示された。
• TMPRSS2、ACE2、およびエンドソーム輸送機構の成分といった宿主因子は、ウイルスの細胞への侵入に不可欠であり、重要な治療標的になる。
• マルチオミクスデータの統合により、候補薬物標的の迅速な同定が可能となり、過去のコロナウイルスパンデミックと比較して、治療開発のスピードが向上した。