[論文レビュー] Reading tea leaves? Polygenic scores and differences in traits among groups

Graham Coop|arXiv (Cornell University)|Sep 2, 2019

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 41被引用数 14

ひとこと要約

この論文は、人間集団間の特性差異における遺伝的寄与を推定するために多遺伝性スコア（PGS）を使用する方法について批判的に検討し、集団構造、遺伝子×環境相互作用、およびSNP間の非因果的相関が、こうした推論を複雑にする要因であると主張している。集団間のPGSの差異が、表現型差異の遺伝的因果関係を示すものだと仮定するのは避けるべきであり、環境的・文化的要因が遺伝的影響を上回るか隠蔽する可能性があると強調している。

ABSTRACT

In the past decade, Genome-Wide Association Studies (GWAS) have delivered an increasingly broad view of the genetic basis of human phenotypic variation. One of the major developments from GWAS is polygenic scores, a genetic predictor of an individual's genetic predisposition towards a trait constructed from GWAS. The success of GWAS and polygenic scores seems to suggest that we will soon be able to settle debates about whether phenotypic differences among groups are driven in part by genetics. However, answering these questions is more complicated than it seems at first glance and touches on many old issues about the interpretation of human genetic variation. In this perspective piece, I outline the ways in which issues of causality, stratification, gene-by-environment interactions, and divergence among groups all complicate the interpretation of among-population polygenic score differences.

研究の動機と目的

• 集団間の多遺伝性スコアの差異が、表現型差異の遺伝的因果関係を示すものだと仮定することを挑戦すること。
• 集団構造、遺伝子×環境相互作用、およびSNP相関構造が、集団間PGS解釈を複雑にする仕組みを浮き彫りにすること。
• 多遺伝性スコアの差異を、人間の特性変異における遺伝的決定論の証拠だと誤解するのを警告すること。
• 正確なPGSであっても、環境的・文化的要因が遺伝的影響を上回るか隠蔽する可能性があることを強調すること。
• 多様な集団におけるPGSの解釈に、より高い方法論的および概念的厳密性を求めるべきであることを提唱すること。

提案手法

• イギリスにおける紅茶摂取量に関する架空のGWASを用いて、SNP連関から多遺伝性スコアがどのように計算されるかを説明する。
• 遺伝的ドリフトの概念を適用し、アレルル頻度が時間とともに変化することで、集団間でPGSが自然に分離することを説明する。
• 環境的・文化的要因が遺伝と相互作用する場合、集団間の特性差異における因果関係を推定する際のPGSの限界を分析する。
• 遺伝子×環境（G×E）相互作用が、PGSから予想される表現型結果を歪めたり逆転させたりする役割を検討する。
• GWASサンプルの構造的偏りが、真の生物学的因果関係を反映しない誤ったPGS関連を生じる可能性があることを検証する。
• 既存のGWASおよびPGS手法を基に、特に複雑な特性において、集団間比較における信頼性を評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 集団間の多遺伝性スコアの差異が、表現型差異への遺伝的寄与を信頼性を持って示すことができるか？
• RQ2 環境的・文化的要因が、PGSに差異があっても、遺伝的影響を上回るか隠蔽する程度はどの程度か？
• RQ3 遺伝子×環境相互作用が、集団間研究におけるPGSの解釈をどの程度複雑にするか？
• RQ4 集団内での高さの遺伝率が高いと仮定しても、集団間差異の遺伝的因果関係を示すものではないのはなぜか？
• RQ5 PGSの結果を、人間の変異における遺伝的決定論を支持する証拠だと誤解するリスクは何か？

主な発見

• 集団間の多遺伝性スコアの差異が、表現型差異が遺伝的に駆動されているとは限らない。環境的・文化的要因が遺伝的素因を相殺または上回る可能性がある。
• 遺伝的ドリフトそのものがあれば、選択が存在しない状況でもアレルル頻度の差が生じ、結果としてPGSが分離する。
• 身長のようなよく研究された特性ですら、初期のPGSに基づく集団差異に関する結論が、真の遺伝的効果ではなく集団構造に起因していることが示されている。
• G×E相互作用やSNP相関といった交絡要因のため、多遺伝性スコアは集団間差異における相対的遺伝的寄与の強力な指標とはならない。
• PGSの差異が表現型差異の遺伝的因果関係を示すと仮定することは、環境的・文化的要因が考慮されていない場合にはしばしば誤りである。
• 因果メカニズムを理解しないままPGSに基づく集団差異に関する推論を行うと、特に感受性の高いまたは複雑な特性では誤った主張に至る可能性がある。