[論文レビュー] Searching inhibitors for three important proteins of COVID-19 through molecular docking studies

Seshu Vardhan, Sahoo Sk|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2020

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ひとこと要約

本研究では、分子ドッキングを用いて、主に植物由来化合物である18種のリガンドを、SARS-CoV-2の3つの主要な標的に対して評価した。その結果、リモニンおよびスコパドゥルシック酸Bというテルペノイド化合物が、ヒドロキシクロロキンおよびパラセタモールよりも優れた結合親和性を示した。これは、今後の実験的検証を経て、COVID-19治療薬候補としての可能性を示唆している。

ABSTRACT

The lack of recommended drugs or vaccines to deal with the COVID-19 is the main concern of this pandemic. The approved drugs for similar health problems, drugs under clinical trials, and molecules from medicinal plants extracts are investigated randomly to deal with the COVID-19 infection. Molecular docking, one of the best approach to search therapeutically potent drugs/molecules in real time with possible hope to apply on COVID-19. In this communication, molecular docking studies of 18 ligands were carried out with the three therapeutic target proteins of SARS-CoV-2, i.e., RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and spike glycoprotein (SGp). The obtained results revealed that the phytochemicals showed better dock score in compared to the drugs paracetmol and hydroxychloroquine. Combining the dock score and medicinal properties, we believe the terpenoids based phytochemicals limonin and scopadulcic acid B can be further explored for potential use against COVID-19.

研究の動機と目的

• ウイルスの複製および宿主への侵入に関与する主要なSARS-CoV-2タンパク質を標的にした、有望な低分子阻害剤の同定。
• 承認済み薬物と天然の植物化学物質の両方を対象として、SARS-CoV-2標的に対する阻害可能性を評価すること。
• ドッキングスコアおよび医薬的性質に基づいてリード化合物を優先順位付けし、今後の前臨床的検討に向けた準備をすること。
• 天然化合物の再利用を支援するインシリコ的証拠を提供すること、特にCOVID-19治療薬としての可能性を示すものである。

提案手法

• 分子ドッキングは、AutoDock Vinaを用いて実施され、リガンドとSARS-CoV-2の3つの標的タンパク質（RdRp、ACE2、SGp）間の結合親和性を予測した。
• 合計18種のリガンドがスクリーニング対象となった。これらには、FDA承認薬（パラセタモール、ヒドロキシクロロキン）および医薬用植物に由来する植物化学物質が含まれる。
• タンパク質構造は、プロテインデータバンク（PDB）から取得され、水分子の除去および極性水素の追加を含む適切な前処理が施された。
• ドッキングスコア（kcal/mol単位）を主な指標として用い、より低い（より負の）値が強い結合を示す。
• 上位スコアのリガンドの医薬的性質および構造的特徴を分析し、医薬的適合性と潜在的な治療的関連性を評価した。
• 本研究では、既存の薬物と比較して優れた結合可能性を示す候補を同定するため、リガンド間のドッキング結果を重点的に比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2のRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）に対して、どの低分子が予測された結合親和性が最も強いか？
• RQ2 天然の植物化学物質のドッキングスコアは、ヒドロキシクロロキンやパラセタモールなどの再利用が検討されている薬物と比較して、どのように異なるか？
• RQ3 どの植物化学物質が、高い結合親和性と望ましい医薬的性質を両方備えており、今後のCOVID-19治療薬開発の可能性を有するか？
• RQ4 分子ドッキングは、既存の臨床候補薬を凌駒するインシリコ的性能を示す天然由来のリード化合物を同定できるか？

主な発見

• リモニンおよびスコパドゥルシック酸Bは、全18種のリガンドの中で最も好ましいドッキングスコアを示し、SARS-CoV-2標的への結合可能性が極めて高いことが示された。
• これらの2種のテルペノイド植物化学物質のドッキングスコアは、パラセタモールおよびヒドロキシクロロキンよりも顕著に低く（より負に）、優れた結合親和性を示している。
• 一般的に、植物化学物質は、予測された結合エネルギーの観点で、従来の薬物を上回った。これは、それらがリード化合物としての潜在的価値を有することを示唆している。
• 高いドッキングスコアと望ましい医薬的性質の両方が組み合わさっていることから、リモニンおよびスコパドゥルシック酸Bは、今後の実験的検証に向けた有望な候補である。
• 本研究では、特にRdRpおよびスパイクグリコプロテインに対して強いインシリコ阻害可能性を示す天然化合物のセットを同定した。これらはウイルスの複製および細胞への侵入に不可欠な標的である。
• 結果から、天然物、特にテルペノイドが、SARS-CoV-2と戦うための、代替的または補完的な選択肢として有効である可能性があることが示唆された。