[논문 리뷰] Sex Differences in Severity and Mortality Among Patients With COVID-19: Evidence from Pooled Literature Analysis and Insights from Integrated Bioinformatic Analysis

Xiyi Wei, Yu‐Tian Xiao외 13명|arXiv (Cornell University)|2020. 03. 30.

COVID-19 Clinical Research Studies참고 문헌 82인용 수 69

한 줄 요약

본 연구는 COVID-19 환자에 대한 메타분석을 통해 남성이 중증도와 사망률이 더 높음을 보였고, 남성수용체 AR에 의한 ACE2 조절이 성차의 기저가 될 수 있음을 시사하는 생물정보학 데이터를 통합하였다.

ABSTRACT

Objective: To conduct a meta-analysis of current studies that examined sex differences in severity and mortality in patients with COVID-19, and identify potential mechanisms underpinning these differences. Methods: We performed a systematic review to collate data from observational studies examining associations of sex differences with clinical outcomes of COVID-19. PubMed, Web of Science and four preprint servers were searched for relevant studies. Data were extracted and analyzed using meta-analysis where possible, with summary data presented otherwise. Publicly available bulk RNA sequencing (RNA-seq), single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), and chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) data were analyzed to explore the potential mechanisms underlying the observed association. Results: 39 studies met inclusion criteria, representing 77932 patients, of which 41510 (53.3%) were males. Men were at a markedly increased risk of developing severe cases compared with women. Furthermore, the pooled odds ratio (OR) of mortality for male group compared with the female group indicated significant higher mortality rate for male. Data from scRNA-seq suggest that men have a higher amount of ACE2-expressing pulmonary alveolar type II cells than women. Sex-based immunological differences exist. The expression of androgen receptor (AR) is positively correlated with ACE2, and there is evidence that AR may directly regulate the expression of ACE2. Conclusions: This meta-analysis detected an increased severity and mortality rate in the male populations with COVID-19, which might be attributable to the sex-based differences in cellular compositions and immunological microenvironments of the lung. The host cell receptor ACE2 is likely regulated by AR signaling pathway, which is identified as a potential target for prevention and treatment of SARS-Cov-2 infections in men.

연구 동기 및 목표

• 관찰 연구들에서 COVID-19의 중증도 및 사망률에 성 차이가 존재하는지 평가한다.
• 남성과 여성 환자 간 위험 차이의 크기를 정량화한다.
• 생물정보학 분석을 사용하여 관찰된 성 차이에 대한 잠재적 생물학적 기전을 제시한다.

제안 방법

• PubMed, Web of Science 및 네 개의 프리프린트 서버에서 성별과 COVID-19 결과에 관한 관찰 연구를 체계적으로 검색한다.
• 가능한 경우 데이터 추출 및 메타분석을 수행하고, 그렇지 않으면 서술적 합성을 한다.
• ACE2 발현 및 성호르몬과 관련된 기전을 탐색하기 위해 공용 bulk RNA-seq, scRNA-seq 및 ChIP-seq 데이터셋을 분석한다.
• 안드로겐 수용체 신호전달과 ACE2 발현을 연관시키는 상관관계 분석을 수행한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 남성 환자가 여성 환자에 비해 중증 COVID-19의 위험이 더 높은가?
• RQ2 COVID-19 환자들 사이에서 남성이 사망률이 여성보다 높은가?
• RQ3 관찰된 성 차이를 설명할 수 있는 생물학적 기전(예: ACE2 발현 패턴, AR 신호전달)은 무엇인가?

주요 결과

• 남성이 여성에 비해 중증 COVID-19으로 진행될 위험이 현저하게 증가했다.
• 사망에 대한 통합 오즈비는 남성에서 여성보다 유의하게 높았다.
• scRNA-seq 데이터는 남성이 여성보다 더 많은 ACE2 발현 폐포 2형 세포를 가지고 있음을 시사한다.
• 성별에 따른 면역학적 차이가 관찰되었고, AR 신호전달이 ACE2 발현과 양의 상관관계를 보였다.
• AR이 ACE2 발현을 직접 조절할 수 있으며, 남성호르몬 경로가 예방 및 치료의 잠재적 표적으로 제시된다.