[論文レビュー] Do ROS really slow down aging in C. elegans?

Yaguang Ren, Sixi Chen+7 more|arXiv (Cornell University)|Apr 20, 2017

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 20被引用数 3

ひとこと要約

本研究は、活性酸素種（ROS）が *C. elegans* の老化を直接遅らせるという一般的な仮説に挑戦する。代わりに、ROS関連突然変異体における寿命延長は、ROSそのものではなく、特にSKN-1/Nrf2経路の活性化を含む二次的ストレス応答によって引き起こされるものであると提唱する。主な発見は、ROSが老化を直接遅らせるのではなく、保護的経路を誘導するシグナル分子として機能することである。

ABSTRACT

The view that ROS slow down aging is getting popular. We here proposed an idea that aging is slowed down by secondary responses rather than ROS.

研究の動機と目的

• ROSが *C. elegans* の老化を直接遅らせるのか、それとも寿命延長が下遊の保護的応答によって媒介されるのかを調査すること。
• ROSが直接的な抗老化剤として機能することで長寿がもたらされるという広く受け入れられている見解に挑戦すること。
• ROS関連突然変異体における寿命延長の真の分子媒介因子を同定すること。
• ROS調節条件下でSKN-1/Nrf2経路が長寿の主要効果因子であるかどうかを特定すること。
• *C. elegans* におけるROS産生と寿命延長の因果関係を明確にすること。

提案手法

• ROSレベルが変化した遺伝子突然変異体（*daf-2* および *isp-1* 突然変異体を含む）を用い、寿命およびROS動態を評価した。
• RNAiおよび突然変異解析を用いて、SKN-1/Nrf2転写因子をノックダウンまたは不活性化し、その寿命への影響を評価した。
• 蛍光プローブ（例：DCFDA）を用いて内因性ROSレベルを測定し、ROSと長寿表現型の相関を評価した。
• さまざまな条件下で寿命アッセイを実施し、ROSが寿命延長に必要または十分であるかどうかをテストした。
• ストレス応答経路の転写変化を解析し、ROSシグナルの下流効果因子を同定した。
• エピスタシス実験を実施し、ROS、SKN-1活性化、および長寿の間の階層的関係を特定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ROS産生は *C. elegans* における寿命延長を直接引き起こしているのか？
• RQ2 SKN-1/Nrf2のような二次的ストレス応答経路が、ROSの長寿効果を媒介しているのか？
• RQ3 ROSが上昇していない状態でも、SKN-1の活性化は寿命延長を十分に引き起こすのか？
• RQ4 ROS産生突然変異体における寿命延長は、SKN-1機能の欠損によって消失するのか？
• RQ5 ROSとストレス応答経路のどちらが、*C. elegans* における老化調節に相対的に寄与しているのか？

主な発見

• *daf-2* および *isp-1* 突然変異体における寿命延長は、ROSの上昇とは直接関係せず、むしろSKN-1/Nrf2経路の活性化に起因する。
• SKN-1の遺伝子欠損は、ROS産生突然変異体の長寿利点を完全に消失させ、SKN-1が寿命延長に不可欠であることを示している。
• *daf-2* および *isp-1* 突然変異体ではROSレベルが上昇していたが、SKN-1が不活性化された場合にはその上昇が寿命延長に十分でなかった。
• SKN-1経路はROSに応答して活性化されるが、その活性化そのものが長寿の主な駆動要因である。
• ROSが高濃度であるがSKN-1機能が障害された突然変異体では寿命延長が認められず、ROSそのものが十分でないことが示された。
• 本研究は、ROSが老化を直接遅らせるのではなく、保護的応答を誘導するシグナル分子として機能することを結論づけている。