[論文レビュー] Aging as a process of accumulation of Misrepairs

Jicun Wang-Michelitsch, Thomas M. Michelitsch|arXiv (Cornell University)|Mar 24, 2015

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 15被引用数 7

ひとこと要約

本論文は、老化の原因が分子的・細胞的・組織的レベルで不適切な修復（誤修復）の不可逆的蓄積に起因すると主張する『誤修復蓄積理論』を提唱する。損傷蓄積とは異なり、誤修復は生物学的に誘発される修復であり、構造的整合性を損なうもので、組織・細胞・細胞外マトリックスの進行的混乱を引き起こし、最終的に老化として現れる。

ABSTRACT

We recently introduced Misrepair-accumulation theory as an interpretation on aging mechanism. For better understanding this theory, we discuss here in more details the new concept of Misrepair and the concept of accumulation of Misrepairs. I. Aging takes place uniquely on the systems that have a well-defined structure: an organization of its sub-structures. Aging of a non-living system is a result of accumulation of injuries (damage) of its structure. II. A generalized concept of Misrepair is important for reaching to a unified understanding of aging changes. In the situation of a severe injury, incorrect repair is a repair essential for maintaining structural integrity for increasing the surviving chance of an organism. With the same mechanism as that in "Misrepair of DNA" , the term of "Misrepair" can be used for describing all kinds of incorrect repairs on different types of living structures, including molecules, cells and tissues. A new concept of Misrepair is therefore proposed and defined as incorrect reconstruction of an injured living structure. Misrepair mechanism is beneficial for the survival of an organism, and it is essential for the survival of a species. III. Alteration of structure made by Misrepair is irreversible; therefore Misrepairs accumulate and disorganize gradually a structure, which appears as aging of it. Accumulation of Misrepairs takes place on molecular, cellular and tissue levels respectively: on tissue level, it appears as disorganization of cells and extracellular matrixes (ECMs); on cellular level, it appears as deformation of cytoskeleton and change of cell shape; and on DNA, it appears as accumulation of DNA mutations and alteration of DNA sequence. An essential change in aging of an organism is an irreversible change of the spatial relationship between cells/ECMs in a tissue. In conclusion, aging of an organism is a result of accumulation of Misrepairs on tissue level.

研究の動機と目的

• 老化を損傷蓄積ではなく誤修復の観点から統合的枠組みで理解することを目的とする。
• 誤修復という概念を、複数の組織的レベルで傷ついた生物学的構造の不適切な再構築として定義・形式化することを目的とする。
• 誤修復が一時的に生存に有益であるが、時間とともに不可逆的になり蓄積され、老化表現型を引き起こす仕組みを説明することを目的とする。
• 老化は単なる機能的低下ではなく、蓄積した誤修復によって引き起こされる構造的混乱であるという点を明確にすることを目的とする。
• 特に細胞および細胞外マトリックスの組織的混乱を、老化の中心的特徴として位置づけること。

提案手法

• 誤修復を、分子・細胞・組織の各レベルに一般化可能な、損傷を受けた生体構造の不適切な再構築として定義する。
• DNAの誤修復と他の生物学的システムにおける誤修復との類似性を示し、遺伝物質に限らない概念の拡張を行う。
• 誤修復の不可逆性に着目し、元に戻せないため時間とともに蓄積されるプロセスとして老化を分析する。
• 分子レベル（DNA突然変異）、細胞レベル（細骨格の変形・細胞形態の変化）、組織レベル（細胞および細胞外マトリックスの混乱）の構造的変化を分析する。
• 細胞と細胞外マトリックス間の空間的関係の変化が、老化の主要因であると強調する。
• システム論的推論を用いて、老化はランダムな損傷ではなく、誤修復の蓄積に起因する構造的混乱の結果であると主張する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 老化の文脈において、誤修復と単なる損傷蓄積とは何が異なるのか？
• RQ2 DNAから組織まで、さまざまな生物学的構造に一般化できる誤修復の概念はどのように定義できるか？
• RQ3 なぜ誤修復は不可逆的な構造的混乱を引き起こし、老化に寄与するのか？
• RQ4 構造的整合性と空間的組織が、組織レベルでの老化の定義において果たす役割は何か？
• RQ5 誤修復蓄積メカニズムは、老化の進行的かつ不可逆的性質をどのように説明できるか？

主な発見

• 誤修復は、損傷とは異なり生物学的に誘発される、損傷を受けた生物学的構造の不適切な再構築として定義される。
• 誤修復機構は短期的には生存に有益であるが、時間とともに不可逆的に蓄積され、有害な影響を及ぼすようになる。
• 誤修復の蓄積は、特に細胞と細胞外マトリックス間の空間的関係の破壊によって、組織構造の進行的混乱を引き起こす。
• 細胞レベルでは、誤修復は細骨格の変形や細胞形態の変化として現れ、機能的低下に寄与する。
• 分子レベルでは、誤修復はDNA突然変異や配列の変更を含み、不適切な修復プロセスによって蓄積される。
• 老化は本質的に、誤修復蓄積が主因となる、組織レベルでの不可逆的構造的混乱として特徴づけられる。