[論文レビュー] Cell damage and mitigation in Swiss albino mice: experiment and modelling

Urmimala Dey, Archismaan Ghosh+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 5, 2019

Immunotoxicology and immune responses参考文献 16被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、実験的データと動的モデルを用いて、スイス・アロイノ系マウスにおける生体内でのヒ素誘発性細胞障害と、ブラックティーによる軽減効果を調査した。結果として、ブラックティーは腫瘍細胞障害の進行を顕著に軽減し、障害の早期飽和を誘導することが示された。単純なモデルはデータに正確にフィットし、長期的挙動を予測できた。

ABSTRACT

Chronic exposure to inorganic arsenic is a potential cause of carcinogenesis. It elicits its potential by generation of ROS, leading to DNA, protein and lipid damage. Therefore, the deleterious effect of arsenic can be mitigated by quenching ROS using antioxidants. There is a homology between the protein coding regions of mice and human. Effect of these alterations in human can be mimicked in mice. Therefore to understand the underlying mechanism of arsenic toxicity and its amelioration by black tea, studies have been conducted in mice model. Long term exposure to iAs leads to tumour growth, which has been found to be alleviated by black tea. Observations reveal that black tea has two salutary effects on the growth of tumour: the rate of growth of damaged cells was appreciably reduced and an early saturation of the level of damage is achieved. To take the experimental findings further, the experimental data have been modelled with simple dynamical equations. The curves obtained from extit{in vivo} studies have been fitted with the data obtained from the model. The corresponding steady states and their stabilities are analyzed.

研究の動機と目的

• 無機ヒ素（iAs）誘発性がん形成のメカニズムと、天然抗酸化物質による軽減メカニズムの理解を目的とする。
• マウスモデルにおけるiAs誘発性細胞障害の低減に向けたブラックティーの化学予防可能性を評価することを目的とする。
• iAs曝露下での細胞障害の進行とブラックティーによる軽減を捉える動的モデルの構築および妥当性検証を目的とする。
• モデルの平衡状態の安定性を分析し、長期的な腫瘍成長ダイナミクスを予測することを目的とする。

提案手法

• スイス・アロイノ系マウスを用いた長期的な生体内実験を実施。飲料水に500 µg/LのiAsを添加し、360日間曝露した。
• 一部のマウスに、ガボージュ法を用いて1日3回、ブラックティー抽出物（100 µg/ml）を投与し、化学予防効果を評価した。
• 複数の時間点で血液および組織サンプルを採取・分析し、時間経過に伴う細胞障害の程度を定量した。
• 細胞障害の進行に関する実験データを、障害ダイナミクスをモデル化する非線形常微分方程式系にフィットさせた。
• 数学的解析を用いて定常状態とその安定性を分析し、漸近的安定性の条件を特定した。
• 投与量の標準化のため、HPLCを用いてティー抽出物中のカテキンおよびテアフラビン含有量を定量した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 慢性的な無機ヒ素曝露は、スイス・アロイノ系マウスにおける細胞障害の進行に、時間経過とともにどのように影響を与えるか？
• RQ2 ブラックティー投与は、マウスにおける生体内でヒ素誘発性細胞障害をどの程度軽減するか？
• RQ3 シンプルな動的モデルは、ブラックティー投与あり・なしの両条件で、実験データの細胞障害の進行を正確に再現できるか？
• RQ4 iAs曝露およびティー投与下でのモデルの平衡状態の安定性特性は何か？
• RQ5 ブラックティー投与により、障害レベルの早期飽和が予測されるか？その結果、腫瘍成長の制限にどのような意味があるか？

主な発見

• 慢性的なiAs曝露は、細胞障害の進行的増加を引き起こした。制御群の動物においても、初期段階からゼロでない障害レベルが観察された。
• ブラックティー投与は、細胞障害の進行速度を顕著に低減し、障害レベルの早期飽和を誘導した。
• iAsのみ群およびiAs＋ブラックティー群の両方の実験データが、提示された動的モデルにより良好にフィットした。
• 安定性解析により、パラメータε、n*、M*、L*、P₂*を含む特定の条件下で、ブラックティー投与下の平衡状態が漸近的に安定であることが判明した。
• モデルは細胞障害の長期的挙動を予測し、ブラックティーが障害レベルを低く安定化させることで、腫瘍成長が効果的に制限されると示唆した。
• ブラックティー単独投与では、顕著な毒性は観察されず、本モデルにおける化学予防剤としての安全性が裏付けられた。