[논문 리뷰] Learning to Fold Proteins Using Energy Landscape Theory

Nicholas P. Schafer, B. L. Kim외 2명|arXiv (Cornell University)|2013. 12. 24.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 107인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 에너지 표면 이론을 통해 최적화된 군집화된 분자 역학 모델을 사용하여 신규 단백질 구조 예측을 위한 프레임워크를 제시한다. AWSEM 계열의 모델은 단백질 접힘, 결합 부위, 잘못 접힌 경로를 높은 정확도로 예측한다. 주요 기여는 천연 구조를 안정화하고 과도한 괴로움을 최소화하는 에너지 함수를 체계적으로 설정하기 위한 역통계역학적 접근법을 제공하는 것으로, 단백질 접힘 동역학과 응집 메커니즘에 대한 통찰을 가능하게 한다.

ABSTRACT

This review is a tutorial for scientists interested in the problem of protein structure prediction, particularly those interested in using coarse-grained molecular dynamics models that are optimized using lessons learned from the energy landscape theory of protein folding. We also present a review of the results of the AMH/AMC/AMW/AWSEM family of coarse-grained molecular dynamics protein folding models to illustrate the points covered in the first part of the article. Accurate coarse-grained structure prediction models can be used to investigate a wide range of conceptual and mechanistic issues outside of protein structure prediction; specifically, the paper concludes by reviewing how AWSEM has in recent years been able to elucidate questions related to the unusual kinetic behavior of artificially designed proteins, multidomain protein misfolding, and the initial stages of protein aggregation.

연구 동기 및 목표

• 군집화된 모델을 사용하여 체계적이고 이론에 기반한 단백질 구조 예측 방법을 개발하기 위해.
• 역통계역학을 통해 에너지 함수를 최적화하여 천연 단백질 구조를 안정화하기 위해.
• 특히 시퀀스 일치도의 '황혼대'에 속하는 시퀀스에 대해 템플릿 없이도 삼차 구조를 정확하게 예측할 수 있도록 하기 위해.
• 최적화된 모델을 사용하여 단백질의 잘못 접힘과 응집의 동적 및 열역학적 기원을 조사하기 위해.
• 에너지 표면 이론과 분자 생물물리학에서 실용적인 구조 예측을 연결하는 통합 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 에너지 표면 이론을 활용하여 천연 상태로의 접힘 경로를 유도하는 군집화된 하미르토니안 설계를 지도한다.
• 역통계역학을 적용하여 에너지 함수의 매개변수를 최적화함으로써 에너지 분산에 비해 안정성 갭을 최대화한다.
• 라그랑주 최적화 프레임워크를 사용하여 상호작용 강도 γi의 최적값을 구하는 방정식 γ = (1/μ*)B⁻¹A를 적용한다.
• 데코이 구조와 자기일관성 최적화를 활용하여 알려진 천연 구조를 바탕으로 에너지 함수를 정밀하게 보정한다.
• 시뮬레이션 냉각과 고급 샘플링 기법을 조합하여 구성 공간을 효율적으로 탐색한다.
• 예측 정확도와 펌프 유사 행동 평가를 위해 자유 에너지 및 표면 분석을 위한 질서 매개변수를 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 에너지 표면 이론은 정확하고 군집화된 단백질 접힘 모델 개발을 어떻게 안내할 수 있는가?
• RQ2 특이성과 계산 효율성을 균형 잡는 최적의 군집화된 하미르토니안 형태는 무엇인가?
• RQ3 최적화된 에너지 함수는 템플릿 정보 없이도 천연 구조를 얼마나 잘 예측하는가?
• RQ4 이러한 모델은 설계된 단백질의 동적 거동과 잘못 접힌 경로에 대해 어떤 통찰을 제공하는가?
• RQ5 간소화된 아미노산 알파벳은 구조 예측의 정확도와 내구성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• AWSEM 모델은 시뮬레이션 냉각을 통해 동형성 템플릿 없이도 단량체 단백질의 구조를 높은 정확도로 예측한다.
• 최적화된 에너지 함수는 천연 상태를 안정화시키며, 에너지 분산 ΔE에 비해 안정성 갭 δEs가 크다는 점에서 과도한 괴로움을 최소화함을 입증한다.
• 모델은 인위적으로 설계된 단백질이 비천연 상호작용과 표면 거칠기로 인해 비정상적인 접힘 동역학을 보임을 밝혀낸다.
• 모델은 도메인 간 상호작용의 괴로움과 비천연 접촉을 특정하여 다도메인 단백질의 잘못 접힘을 밝혀낸다.
• AWSEM은 실험 관찰과 일치하는 가지가 갈라지는 경로와 올리고머 형성과 같은 단백질 응집의 초도 단계를 예측한다.
• 역통계역학을 통한 체계적 매개변수 보정은 과적합을 피하면서도 핵심 물리 원리를 잘 반영하는 에너지 함수를 도출한다.