[論文レビュー] Exploring the Regulatory Function of the N-terminal Domain of SARS-CoV-2 Spike Protein Through Molecular Dynamics Simulation

Yao Li, Tong Wang+6 more|arXiv (Cornell University)|Jan 6, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 52被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、分子動力学シミュレーションを用いて、SARS-CoV-2スパイクたんぱく質のN末端ドメイン（NTD）が、リセプター結合ドメイン（RBD）の可動性を制限するコンformational 'ウェッジ'として機能することが明らかになった。RBDは、NTDが離れて外側へ回転するまで、リセプターにアクセス可能な状態に遷移しない。NTD-RBD界面は、治療的介入のための有望な標的になる。

ABSTRACT

SARS-CoV-2 is what has caused the COVID-19 pandemic. Early viral infection is mediated by the SARS-CoV-2 homo-trimeric Spike (S) protein with its receptor binding domains (RBDs) in the receptor-accessible state. We performed molecular dynamics simulation on the S protein with a focus on the function of its N-terminal domains (NTDs). Our study reveals that the NTD acts as a "wedge" and plays a crucial regulatory role in the conformational changes of the S protein. The complete RBD structural transition is allowed only when the neighboring NTD that typically prohibits the RBD's movements as a wedge detaches and swings away. Based on this NTD "wedge" model, we propose that the NTD-RBD interface should be a potential drug target.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2スパイクたんぱく質のコンformationalダイナミクスにおけるN末端ドメイン（NTD）の調節役割を調査すること。
• NTD-RBD相互作用が、リセプターにアクセス可能な状態に遷移するRBDに与える影響を理解すること。
• スパイクたんぱく質のアルロステリック調節メカニズムを同定し、治療的標的にできるかを検討すること。
• 抗ウイルス薬設計におけるNTD-RBDインターフェースを標的にする構造的・動的根拠を提供すること。

提案手法

• スパイクトライマー全体を対象に、分子動力学（MD）シミュレーションを実施し、コンformationalダイナミクスを解析した。
• 解析は、N末端ドメイン（NTD）とそのリセプター結合ドメイン（RBD）との相互作用に焦点を当てた。
• RBDの構造的遷移を、NTDの位置と可動性と関連付けて分析した。
• NTDは、RBDの運動を制限する空間的障害体（スパイク）として特徴づけられた。
• 時間経過に伴うコンformational変化をモニタリングし、主要な遷移状態とドメイン間相互作用を同定した。
• 解析は、スパイクたんぱく質のダイナミクスを制御するNTD-RBDインターフェースの役割に重点を置いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 N末端ドメイン（NTD）は、SARS-CoV-2スパイクたんぱく質のリセプター結合ドメイン（RBD）のコンformationalダイナミクスをどのように調節しているか？
• RQ2 NTDがRBDの可動性を制限する構造的メカニズムは何か？
• RQ3 NTDが分離してRBDがリセプターにアクセス可能な構造をとる条件は何か？
• RQ4 NTD-RBDインターフェースは、スパイクたんぱく質機能のアルロステリック調節にどのように寄与しているか？
• RQ5 NTD-RBDインターフェースは、抗ウイルス治療の標的にとして実現可能か？

主な発見

• N末端ドメイン（NTD）は、スパイクたんぱく質におけるリセプター結合ドメイン（RBD）の運動を制限する空間的'ウェッジ'として機能する。
• 隣接するNTDが離れてRBDから外れることで、RBDはのみ、リセプターにアクセス可能な構造に遷移する。
• NTD-RBDインターフェースは、スパイクたんぱく質のコンformationalダイナミクスを制御する重要な調節要素である。
• 本研究では、ウイルス侵入を阻害するためのアルロステリック薬物標的にして、NTD-RBDインターフェースが同定された。
• 分子動力学シミュレーションにより、NTDの調節機能が空間的障害とRBDとのダイナミックな結合によって媒介されていることが確認された。
• RBDのコンformational遷移は、NTDの位置ずれに依存しており、スパイクたんぱく質機能における重要な調節スイッチであることが浮き彫りになった。